Una úlcera gástrica refractaria es una lesión ulcerosa de la mucosa del estómago que persiste sin cicatrización completa después de un periodo adecuado de tratamiento antisecretor. En la literatura médica se ha utilizado como criterio práctico la ausencia de cicatrización después de aproximadamente 8 a 12 semanas de tratamiento convencional con fármacos antisecretores. Este concepto no significa simplemente que persistan el dolor o la dispepsia: la refractariedad verdadera implica persistencia objetiva de la lesión, habitualmente demostrada mediante endoscopia. En la actualidad constituye una situación relativamente infrecuente, porque la erradicación de Helicobacter pylori, la suspensión de antiinflamatorios no esteroideos y el empleo de inhibidores de la secreción de ácido gástrico consiguen la cicatrización de la mayoría de las úlceras. Cuando una úlcera no cicatriza, por tanto, debe considerarse que existe una causa persistente, una exposición no reconocida, una supresión ácida insuficiente, un trastorno que dificulta la reparación tisular o, particularmente en una úlcera gástrica, una posibilidad de malignidad que debe descartarse.
Por qué una úlcera gástrica puede volverse refractaria
La cicatrización de una úlcera gástrica exige mucho más que disminuir temporalmente la concentración de ácido en la luz gástrica. La reparación depende de la restitución epitelial, la proliferación y migración de células mucosas, la adecuada perfusión sanguínea, la producción de moco y bicarbonato, la integridad de las uniones celulares, la regulación de la respuesta inflamatoria y la capacidad de generar tejido de granulación y posteriormente remodelarlo. Al mismo tiempo, el tejido ulcerado permanece expuesto a ácido, pepsina, sales biliares, mediadores inflamatorios y, dependiendo de la etiología, sustancias capaces de lesionar directamente la mucosa. Una úlcera se vuelve refractaria cuando el conjunto de factores lesivos continúa superando la capacidad de reparación de la mucosa.
La causa más frecuente de una supuesta refractariedad no es necesariamente una enfermedad excepcional, sino que el factor causal original no ha sido eliminado o el tratamiento no se está administrando de manera suficiente. La falta de adherencia al tratamiento constituye una de las causas más importantes de aparente refractariedad. También pueden existir errores en la administración del tratamiento, interrupciones prematuras porque desaparecen los síntomas, exposición inadvertida a medicamentos ulcerogénicos o persistencia de una infección por Helicobacter pylori. Las revisiones contemporáneas consideran que la falta de adherencia, la persistencia de Helicobacter pylori y el consumo de antiinflamatorios no esteroideos o ácido acetilsalicílico explican una proporción importante de los casos.
Persistencia de Helicobacter pylori
Helicobacter pylori es uno de los determinantes etiológicos fundamentales de la enfermedad ulcerosa. La bacteria coloniza la mucosa gástrica y genera una inflamación crónica que altera las defensas de la superficie mucosa, modifica el entorno gástrico y favorece mecanismos que permiten que el daño epitelial persista. La infección y el consumo de antiinflamatorios no esteroideos pueden actuar de manera independiente y también ejercer efectos sinérgicos sobre el riesgo de ulceración.
En una úlcera que no cicatriza, un resultado negativo aislado para Helicobacter pylori no siempre excluye la infección. Los inhibidores de la secreción de ácido gástrico pueden disminuir la densidad bacteriana y modificar la distribución de la bacteria en el estómago, reduciendo la sensibilidad de algunas pruebas diagnósticas. Por ello, cuando existe una sospecha clínica elevada, puede ser necesario utilizar más de un método diagnóstico y considerar las circunstancias en las que se obtuvo el resultado. La revisión específica sobre úlceras refractarias recomienda utilizar simultáneamente dos o más métodos diagnósticos cuando sea necesario aumentar la sensibilidad diagnóstica.
La persistencia de la infección también puede reflejar un fracaso real del tratamiento de erradicación. La resistencia antimicrobiana es actualmente una de las razones fundamentales de los fracasos terapéuticos, especialmente cuando se emplean antibióticos frente a los cuales la cepa bacteriana presenta resistencia. La guía clínica estadounidense publicada en 2024 enfatiza la necesidad de seleccionar los tratamientos de erradicación considerando la exposición antibiótica previa y las pautas con mayor probabilidad de éxito, además de confirmar posteriormente que la infección ha sido eliminada.
El tabaquismo añade otro problema porque no solamente puede retrasar directamente la cicatrización, sino que también se ha relacionado con una mayor probabilidad de persistencia de Helicobacter pylori después del tratamiento de erradicación. Un metaanálisis resumido en una actualización clínica encontró que las personas fumadoras presentaban aproximadamente el doble de probabilidades de persistencia de la infección después del tratamiento, aunque la magnitud exacta del efecto puede variar entre poblaciones y esquemas terapéuticos.
Consumo de antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico
La segunda gran explicación de una úlcera gástrica refractaria es la exposición continua a antiinflamatorios no esteroideos o a ácido acetilsalicílico. Este problema es particularmente importante porque el paciente puede no considerar algunos de estos productos como medicamentos ulcerogénicos, puede utilizarlos de manera intermitente o puede recibirlos bajo diferentes nombres comerciales. En estudios realizados específicamente en pacientes con úlceras refractarias, una proporción considerable de la utilización de estos medicamentos era inadvertida o no declarada, y las pruebas objetivas demostraron exposición a antiinflamatorios no esteroideos incluso cuando esta no había sido reconocida durante la entrevista clínica.
Estos medicamentos alteran la protección de la mucosa principalmente mediante la inhibición de las ciclooxigenasas y la consecuente reducción de prostaglandinas. Las prostaglandinas participan en la regulación del flujo sanguíneo de la mucosa, la secreción de moco y bicarbonato, la reparación epitelial y otros mecanismos defensivos. Cuando disminuye esta protección, la mucosa queda más vulnerable a la agresión del ácido y de la pepsina y disminuye su capacidad para reparar el defecto ya establecido.
La interacción entre Helicobacter pylori y los antiinflamatorios no esteroideos es particularmente relevante. Ambos factores pueden aumentar el riesgo ulceroso mediante mecanismos parcialmente diferentes, y la coexistencia de ambos incrementa considerablemente el riesgo de enfermedad ulcerosa y de complicaciones hemorrágicas. Por esta razón, descubrir uno de estos factores no debería conducir a dejar de investigar el otro.
Si el antiinflamatorio no esteroideo puede suspenderse, la eliminación de la exposición es una medida fundamental. Cuando resulta indispensable continuar utilizándolo, la estrategia cambia y debe establecerse una protección gastroprotectora adecuada, generalmente mediante supresión potente de la secreción de ácido gástrico y, dependiendo del riesgo individual, mediante la selección de un antiinflamatorio con menor toxicidad gastrointestinal. Las guías de enfermedad ulcerosa recomiendan específicamente modificar o suspender el medicamento causal siempre que sea posible y emplear tratamiento antisecretor cuando no pueda retirarse.
Supresión insuficiente de la secreción de ácido gástrico
La persistencia de la secreción ácida es otro mecanismo fundamental. El ácido gástrico no es la única causa de la úlcera, pero dificulta la reparación cuando la mucosa ya está lesionada. La disminución sostenida de la acidez favorece la estabilidad del coágulo cuando existe sangrado, facilita la reparación epitelial y proporciona un ambiente más favorable para la cicatrización. Por esta razón, la intensificación de la supresión ácida constituye una de las estrategias clásicas cuando una úlcera permanece abierta pese al tratamiento convencional.
En un paciente con una úlcera refractaria debe comprobarse primero que el inhibidor de la bomba de protones se esté utilizando correctamente y durante el tiempo suficiente. Si la adherencia es adecuada y la lesión persiste, puede ser necesario intensificar la supresión ácida. La literatura específica sobre úlcera refractaria describe como estrategia el aumento de la intensidad del tratamiento antisecretor y, en determinadas circunstancias, el cambio a otro inhibidor de la bomba de protones. Las alternativas farmacológicas más recientes incluyen bloqueadores competitivos del potasio y de la secreción de ácido gástrico, cuya potencia antisecretora puede superar la de algunos esquemas tradicionales.
Existe además variabilidad interindividual en la respuesta a los inhibidores de la bomba de protones. Algunos de estos medicamentos son metabolizados principalmente por CYP2C19, por lo que las diferencias genéticas en esta enzima pueden modificar la concentración del fármaco y el grado de supresión de la secreción de ácido gástrico. Las personas con metabolismo más rápido pueden presentar una exposición farmacológica menor y una inhibición ácida menos intensa. Sin embargo, aunque este mecanismo es biológicamente plausible y está bien demostrado para algunas situaciones relacionadas con la supresión ácida, no debe considerarse automáticamente la explicación de toda úlcera refractaria, porque los estudios específicos sobre cicatrización de úlceras gástricas han producido resultados heterogéneos.
Tabaquismo y alteración de la reparación mucosa
El tabaquismo es un factor importante porque afecta simultáneamente varios componentes de la defensa gástrica. Se ha relacionado con disminución de la síntesis de prostaglandinas, reducción del flujo sanguíneo de la mucosa, alteraciones de la secreción de bicarbonato y cambios en la renovación celular. El humo del tabaco también puede favorecer daño celular y alterar mecanismos inmunitarios locales. El resultado es una combinación particularmente desfavorable: aumenta la agresión sobre la mucosa y, al mismo tiempo, disminuye la capacidad de reparar el tejido lesionado.
Esto explica por qué una úlcera puede continuar abierta aun después de haber corregido parcialmente otros factores. El tabaquismo no necesariamente constituye por sí solo la explicación de todos los casos, pero puede actuar como un modificador que prolonga el tiempo de cicatrización y favorece la recurrencia. La evidencia disponible justifica recomendar el abandono del tabaco como parte integral del manejo de la enfermedad ulcerosa refractaria.
Síndrome de Zollinger-Ellison y estados de hipersecreción
Una causa mucho menos frecuente, pero clínicamente importante, es el síndrome de Zollinger-Ellison. Se caracteriza por hipersecreción patológica de gastrina, habitualmente relacionada con un tumor productor de gastrina, y ocasiona una secreción extraordinariamente elevada de ácido gástrico. El exceso ácido puede producir úlceras múltiples, recurrentes, profundas o localizadas en sitios inusuales, además de enfermedad ulcerosa que persiste pese a tratamientos convencionales. Por su rareza, no debe buscarse indiscriminadamente en todas las personas con úlcera, pero adquiere importancia cuando existen características clínicas compatibles con hipersecreción ácida patológica.
La sospecha aumenta cuando existen úlceras múltiples o recurrentes, enfermedad ulcerosa de localización atípica, diarrea asociada, complicaciones recurrentes o una necesidad extraordinariamente elevada de tratamiento antisecretor. En ese contexto, la evaluación puede incluir la determinación de gastrina plasmática en ayunas y una valoración fisiológica y anatómica dirigida. La interpretación de la gastrina requiere especial cuidado porque la supresión farmacológica de la secreción de ácido también puede elevar su concentración y producir resultados falsamente sugestivos de hipergastrinemia patológica.
Isquemia y deterioro de la perfusión de la mucosa
La cicatrización requiere aporte adecuado de oxígeno, nutrientes y células reparadoras. La reducción crónica del flujo sanguíneo puede interferir con la reparación de la mucosa y favorecer la persistencia de la lesión. La isquemia gastrointestinal se ha reconocido como una posible causa de úlcera refractaria, especialmente cuando coexisten enfermedades vasculares importantes o condiciones capaces de comprometer la perfusión esplácnica.
Este mecanismo ayuda a comprender por qué aumentar exclusivamente la supresión de ácido no siempre resuelve una úlcera refractaria. Si el problema dominante es una insuficiencia vascular, el ácido representa solamente una parte de la agresión y el defecto principal reside en la incapacidad del tejido para mantener una reparación eficaz. En consecuencia, la investigación de una úlcera refractaria debe ampliar progresivamente el diagnóstico cuando las causas habituales han sido excluidas.
Enfermedades sistémicas y fármacos menos frecuentes
Una úlcera refractaria puede aparecer en el contexto de enfermedades sistémicas que modifican la inmunidad, la microcirculación o la capacidad regenerativa de los tejidos. También se han descrito lesiones relacionadas con radioterapia, quimioterapia y determinados medicamentos distintos de los antiinflamatorios no esteroideos. En los casos en los que Helicobacter pylori y los antiinflamatorios no esteroideos han sido excluidos y existe una respuesta insuficiente al tratamiento antisecretor, debe ampliarse la investigación hacia estas posibilidades.
La inmunosupresión y determinadas enfermedades inflamatorias o sistémicas pueden modificar la reparación tisular y favorecer infecciones o lesiones que imitan una úlcera péptica convencional. Por ello, una lesión persistentemente ulcerada no debe interpretarse automáticamente como una simple úlcera péptica resistente al ácido. La ausencia de respuesta al tratamiento convencional constituye precisamente una señal para reconsiderar el diagnóstico inicial.
La importancia de descartar cáncer gástrico
En una úlcera gástrica refractaria existe una consideración adicional que la diferencia de manera importante de una úlcera duodenal: la necesidad de excluir una lesión maligna. Algunos cánceres gástricos pueden producir una lesión ulcerada que inicialmente tiene apariencia endoscópica de úlcera benigna. Por este motivo, la evaluación endoscópica debe incluir una valoración cuidadosa de la morfología y, cuando corresponde, biopsias de la lesión. Los estudios que han evaluado el seguimiento de las úlceras gástricas muestran que la combinación de apariencia endoscópica y evaluación histológica proporciona una elevada capacidad para identificar lesiones malignas, aunque la estrategia exacta de seguimiento debe individualizarse de acuerdo con las características de la lesión y la calidad de la evaluación inicial.
La ausencia de cicatrización adquiere así un significado diagnóstico, no solamente terapéutico. Si una lesión gástrica continúa abierta a pesar de tratamiento correctamente administrado, la posibilidad de neoplasia debe reconsiderarse, especialmente cuando existen características endoscópicas sospechosas, biopsias no concluyentes, pérdida de peso, anemia, sangrado, vómitos persistentes u otros datos de alarma. La revisión contemporánea sobre úlceras refractarias recomienda la realización de seguimiento endoscópico en este contexto para confirmar la cicatrización y excluir malignidad.
Úlceras idiopáticas: cuando no se encuentra Helicobacter pylori ni antiinflamatorios
Existe un grupo especialmente complejo de pacientes en los que, después de una investigación adecuada, no se identifica infección por Helicobacter pylori, no existe exposición a antiinflamatorios no esteroideos y tampoco se encuentra otra causa evidente. Estas lesiones suelen denominarse úlceras pépticas idiopáticas. Su importancia ha aumentado a medida que disminuye la frecuencia de las úlceras asociadas a Helicobacter pylori.
Las úlceras idiopáticas no deben considerarse simplemente una forma sin causa de la misma enfermedad. Presentan características clínicas diferentes, con cicatrización más lenta y una mayor tendencia a recurrir. En un estudio multicéntrico, la tasa de cicatrización a 3 meses fue menor en las úlceras idiopáticas que en las asociadas exclusivamente con Helicobacter pylori, y la recurrencia fue considerablemente mayor.
El pronóstico puede ser particularmente desfavorable cuando la enfermedad idiopática ha producido hemorragia. En una cohorte prospectiva con seguimiento prolongado, las personas con úlcera hemorrágica idiopática negativa para Helicobacter pylori presentaron una incidencia acumulada de nueva hemorragia considerablemente superior a la observada en pacientes cuya úlcera estaba relacionada con Helicobacter pylori. Estos datos indican que encontrar una úlcera sin causa identificable no significa que el problema sea benigno; por el contrario, puede identificar un grupo con riesgo elevado de recurrencia y complicaciones.
Cómo se debe razonar ante una úlcera gástrica refractaria
El abordaje racional comienza confirmando que la lesión realmente persiste. Si existe una endoscopia inicial y posteriormente persisten síntomas, no debe asumirse que los síntomas equivalen a persistencia de la úlcera, porque la dispepsia funcional y otras enfermedades pueden producir síntomas semejantes. La demostración endoscópica de la lesión permite separar la persistencia objetiva de la enfermedad de la persistencia inespecífica de los síntomas.
Una vez confirmada la persistencia, debe revisarse sistemáticamente la adherencia al tratamiento, la dosis, la duración, la forma de administración y el uso simultáneo de otros medicamentos. Después debe investigarse de manera cuidadosa la exposición a antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico, incluso cuando el paciente inicialmente la niegue o no la considere relevante. Los estudios específicos de refractariedad muestran que la exposición oculta a estos medicamentos es suficientemente frecuente como para justificar una búsqueda activa.
A continuación debe confirmarse el estado de Helicobacter pylori. Si existe infección, la erradicación constituye un componente esencial del tratamiento, y posteriormente debe demostrarse que la bacteria fue realmente eliminada. La guía clínica de 2024 recomienda confirmar la erradicación después del tratamiento, porque la desaparición de los síntomas no demuestra por sí misma la eliminación de la infección.
Si estas causas han sido excluidas, se debe valorar el tabaquismo, la intensidad de la supresión ácida y otras condiciones que dificulten la cicatrización. Cuando la úlcera sigue sin responder, deben considerarse hipersecreción ácida, síndrome de Zollinger-Ellison, isquemia, enfermedades sistémicas, medicamentos menos habituales, exposición a radiación o quimioterapia y enfermedad idiopática.
En una úlcera gástrica, además, la reevaluación endoscópica y anatomopatológica adquiere especial relevancia. Una lesión que no cicatriza adecuadamente puede ser la manifestación de una enfermedad diferente de la inicialmente sospechada. Por ello, la refractariedad debe utilizarse como una señal para revisar el diagnóstico, no solamente como una indicación para incrementar indefinidamente la dosis del tratamiento antisecretor.
Tratamiento de la úlcera gástrica refractaria
El tratamiento depende de la causa. Si existe Helicobacter pylori, el objetivo fundamental es conseguir una erradicación confirmada. Si existe exposición a antiinflamatorios no esteroideos, debe suspenderse el medicamento siempre que sea clínicamente posible. Si la exposición no puede eliminarse, se requiere una estrategia de protección gastrointestinal mantenida. Si el problema es una supresión ácida insuficiente, puede intensificarse el tratamiento antisecretor. Si existe una enfermedad subyacente, esta debe tratarse de forma específica.
La supresión potente de ácido continúa siendo una de las herramientas principales para favorecer la cicatrización. En casos seleccionados pueden utilizarse dosis más intensivas de inhibidores de la bomba de protones o alternativas farmacológicas con una inhibición ácida potente. La evidencia contemporánea también considera los bloqueadores competitivos del potasio y de la secreción de ácido como una alternativa terapéutica relevante, aunque su disponibilidad y sus indicaciones dependen del país y del contexto clínico.
Cuando la causa es idiopática y la respuesta al tratamiento convencional es pobre, puede ser necesario mantener tratamiento antisecretor durante periodos prolongados y realizar seguimiento endoscópico. Esto se debe a que estas úlceras presentan una tendencia mayor a la recurrencia que las úlceras asociadas a Helicobacter pylori que han sido correctamente erradicadas.
La cirugía no constituye habitualmente el tratamiento inicial de una úlcera refractaria no complicada. Debe reservarse para circunstancias seleccionadas, como complicaciones que no pueden controlarse mediante tratamiento endoscópico o farmacológico, sospecha o confirmación de malignidad según el caso, perforación, obstrucción significativa o determinadas formas extremadamente resistentes. Incluso en la enfermedad refractaria verdadera, la cirugía no garantiza necesariamente la solución si continúa presente el factor etiológico, especialmente cuando persiste el consumo de antiinflamatorios no esteroideos o ácido acetilsalicílico.
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Originally posted on 30 de diciembre de 2024 @ 3:45 PM
